Our Science
PARIS(ZNF746) 기반 통합 정밀의학
옙바이오는 PARIS(ZNF746)를 최초로 발견·규명한 연구 오너십을 바탕으로, 파킨슨병 질병변형치료제(DMT)와 혈액 기반 조기진단 바이오마커·진단키트를 통합 개발하는 퇴행성 뇌질환 전문 바이오벤처입니다. PARIS는 유전성·산발성 파킨슨병 모두에서 핵심 병리축으로 입증되었으며, 핵심 파이프라인 YPD-01은 PARIS를 직접 표적하는 세계 최초 First-in-class 경구용 소분자 후보물질입니다.
PARIS(ZNF746) — 파킨슨병의 핵심 허브 타겟
PARIS(Parkin Interacting Substrate, ZNF746)는 Parkin-mediated ubiquitination을 통해 분해되는 Parkin 상호작용 전사 조절인자입니다. Parkin 기능이 손상되면 파킨슨병의 유전적 동인으로 알려진 PARIS가 비정상적으로 축적됩니다. 축적된 PARIS는 미토콘드리아 생합성의 핵심 조절인자인 PGC-1α를 억제하며, 미토콘드리아 기능 손상 및 도파민성 신경세포의 사멸을 초래합니다.
유전적·병리적 근거
파킨슨병 환자의 말초혈액에서 PARIS mRNA 발현이 대조군 대비 약 2배 높게 관찰되었습니다(PD 2.33 vs 대조군 1.07). 743명의 조기발병 파킨슨병 환자군에서 PARIS(ZNF746) 변이 11건이 확인되었으며, 100명의 PD 환자 중 12명에서 PARIS 변이가 확인되었습니다. Parkin loss, PINK1 loss, c-Abl 활성화, α-synuclein PFF, GBA mutation, 신경염증 등 다양한 파킨슨병 원인 인자들이 공통적으로 PARIS 축적을 야기합니다.
Disease-Modifying Therapy 표적
PARIS는 최대 파킨슨병 공익재단인 Michael J. Fox Foundation(MJFF)과 Cure Parkinson's, Johns Hopkins University 등 세계적 연구그룹이 주목하는 차세대 핵심 약물 타겟 단백질입니다. MJFF는 PARIS를 전임상 파이프라인의 핵심 타겟으로 명시하고 있습니다.
정밀의학 접근법 — PARIS-PD Subtype
PARIS 유전변이와 혈액 기반 PARIS 항원·자가항체 등 바이오마커를 통해 PARIS-High 환자군을 선별하고, 이들을 대상으로 YPD-01 정밀 질병변형치료제(DMT)를 적용합니다. Dual biomarker(PARIS Ag + autoAb) 기반 진단의 민감도 91.6%, 특이도 87.5%로, 파킨슨병 환자의 약 10~20%에 해당하는 PARIS-PD subtype을 정밀하게 선별할 수 있습니다.
YPD-01 — 세계 최초 PARIS 직접 표적 소분자 치료제
특허번호 10-2186761
PARIS(ZNF746)를 표적으로 하는 세계 최초의 파킨슨병 질병변형 소분자 치료제. PGC-1α 신호 회복을 통해 미토콘드리아 기능을 보호하고 도파민 신경세포의 퇴행을 억제하는 것을 목표로 합니다.
PGC-1α 신호 회복
주요 뇌 영역에서 PGC-1α 발현 회복
도파민 신경세포 보호
다양한 파킨슨병 모델에서 도파민 신경세포 보호 효과 확인
운동 기능 개선
동물 모델에서 운동 기능 개선 입증
PK · BBB · 안전성
우수한 약동학(PK), 혈뇌장벽(BBB) 투과성 및 안전성 프로파일 확인
PARIS-PGC-1α-Mitochondria Axis
Dopaminergic Neuronal Death Pathway
PARIS 발견 — Landmark Paper
옙바이오 CTO 신주호 교수가 존스홉킨스대학교 Ted Dawson 연구실에서 PARIS(ZNF746)를 처음 발견·규명한 시발점 논문. PARIS가 PGC-1α 억제를 통해 도파민성 신경세포 퇴행을 유도하는 핵심 기전을 정립했으며, 1,100회 이상 인용되며 PARIS 기반 신약 개발 분야의 기초를 마련했습니다.
PARIS (ZNF746) Repression of PGC-1α Contributes to Neurodegeneration in Parkinson's Disease
Shin JH, Ko HS, Kang H, Lee Y, Lee YI, Pletinkova O, Troconso JC, Dawson VL, Dawson TM
DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.010
Key Follow-Up Studies
PARIS 연구를 확장한 주요 후속 논문
PARIS farnesylation prevents neurodegeneration in models of Parkinson's disease
Jo A, Lee Y, Stevens DA, et al.
Proximity proteomic analysis of the NRF family reveals the Parkinson's disease protein ZNF746/PARIS as a co-complexed repressor of NRF2
LaPak K, et al.
Preclinical studies and transcriptome analysis in a model of Parkinson's disease with dopaminergic ZNF746 expression
Kim S, et al.
Genetic variants of ZNF746 and the level of plasma Parkin, PINK1, and ZNF746 proteins in patients with Parkinson's disease
Dorszewska J, et al.
PINK1 Primes Parkin-Mediated Ubiquitination of PARIS in Dopaminergic Neuronal Survival
Lee Y, Stevens DA, Kang SU, et al.
Parkin interacting substrate phosphorylation by c-Abl drives dopaminergic neurodegeneration
Kim H, Shin JY, Jo A, et al.
Parkin loss leads to PARIS-dependent declines in mitochondrial mass and respiration
Stevens DA, Lee Y, Kang SU, et al.
Parkin interacting substrate zinc finger protein 746 is a pathological mediator in Parkinson's disease
Brahmachari S, et al.
Neuronal NLRP3 is a parkin substrate that drives neurodegeneration in Parkinson's disease
Panicker N, et al.